Problemas de estabilidade e soluções de medicamentos biológicos no processo produtivo

Nos últimos anos, os medicamentos biotecnológicos, especialmente os medicamentos monoclonais, tornaram-se gradualmente o principal órgão de investigação e desenvolvimento de novos medicamentos. No entanto, os produtos biológicos proteicos geralmente apresentam o problema de uma estrutura complexa e instável, especialmente uma variedade de fatores instáveis ​​no processo de produção, o que resulta na degradação e inativação dos produtos biológicos. O processo de preparação de medicamentos biológicos é muito complexo, muitas vezes através de biossíntese (como fermentação microbiana/cultura celular), purificação e refino de estoque (como purificação cromatográfica, remoção de vírus) e processo de preparação (como configuração de preparação, filtração asséptica, enchimento, congelamento -secagem e inspeção de lâmpadas) e outros links de produção, armazenamento, transporte e outros. Portanto, resolver estes problemas de instabilidade é a chave para o sucesso da aplicação de medicamentos biológicos na prática clínica. Neste artigo foram resumidas as formas de degradação na produção de medicamentos biológicos e apresentadas as soluções correspondentes.

 

À medida que a tecnologia biológica (como tecnologia de DNA recombinante, tecnologia de hibridoma de linfócitos, tecnologia de exibição de fagos) e o desenvolvimento da genômica humana, os medicamentos biotecnológicos (medicina biológica, bioterapêutica, biológica, biofarmacêutica), especialmente medicamentos monoclonais, tornaram-se gradualmente o corpo principal de pesquisa e desenvolvimento de novos medicamentos. Nos últimos anos, os medicamentos biológicos representaram 80% dos 10 medicamentos prescritos mais vendidos no mundo, e a proporção de todo o campo farmacêutico também está aumentando ano a ano. Em comparação com os medicamentos tradicionais de pequenas moléculas baseados na síntese química, os medicamentos biológicos são principalmente preparados e produzidos por métodos biotecnológicos, especialmente a tecnologia de DNA recombinante, que possuem as características de alta atividade, alta especificidade e baixa toxicidade, e resolvem muitos problemas médicos que as pequenas moléculas tradicionais os medicamentos não conseguem resolver, pelo que desempenham um papel cada vez mais importante no salvamento de vidas e na melhoria da qualidade de vida dos pacientes.

No entanto, o desenvolvimento de medicamentos biológicos também enfrenta muitos desafios técnicos. Primeiro, os biofármacos são biomacromoléculas (a massa molecular relativa é geralmente 5x103~2×105) com estruturas e componentes muito complexos. Além da estrutura primária, ou seja, da sequência de aminoácidos, os medicamentos biológicos costumam apresentar estruturas complexas de alto nível (como estruturas secundárias, terciárias ou mesmo quaternárias), que são a base de sua atividade biológica.

 

Ao mesmo tempo, devido a fatores como modificação pós-tradução, hidrólise enzimática e degradação química, os medicamentos biológicos comuns são misturas extremamente complexas contendo milhões ou mais moléculas. Em segundo lugar, os medicamentos biológicos são instáveis ​​e propensos à degradação química e física. A degradação química envolve a quebra e formação de ligações covalentes, enquanto a degradação física é exclusiva dos medicamentos biológicos e não envolve alterações nas ligações covalentes, mas principalmente alterações na estrutura de alto nível das proteínas, incluindo adsorção física (em superfícies hidrofóbicas), desnaturação, despolimerização, agregação e precipitação. Esta degradação não só afectará a sua actividade biológica, mas também poderá causar muitos problemas de segurança. Em segundo lugar, ao contrário dos medicamentos de pequenas moléculas, quase todos os medicamentos biológicos têm imunogenicidade potencial, isto é, a capacidade de estimular o corpo a formar anticorpos específicos ou sensibilizar linfócitos.

 

Além da estrutura dos próprios medicamentos biológicos, a imunogenicidade também está intimamente relacionada à estabilidade dos medicamentos biológicos, especialmente polímeros e partículas de proteínas, que são fáceis de estimular o corpo a formar anticorpos correspondentes para limpar os medicamentos, afetando a eficácia dos medicamentos, e mesmo devido à reatividade cruzada pode neutralizar proteínas endógenas no corpo humano. Por exemplo, os anticorpos produzidos durante o tratamento com eritropoietina humana (EprexR) não só neutralizam medicamentos proteicos, mas também ligam proteínas endógenas humanas para inactivá-las, resultando em distúrbios puros de regeneração de glóbulos vermelhos nos pacientes. A resposta imune também pode desencadear reações de hipersensibilidade, que podem até colocar em risco a vida do paciente em casos graves.

Algumas alterações subtis (como a conformação) que ocorrem durante a produção de medicamentos biológicos podem ser difíceis de observar durante o processo de produção ou armazenamento a curto prazo através das tecnologias analíticas existentes, mas podem afectar a estabilidade do processo de armazenamento a longo prazo, tendo assim maior impacto na qualidade final do produto. A qualidade das instalações de produção, das matérias-primas e dos materiais de embalagem, bem como a formação e operação dos colaboradores também terão um grande impacto na qualidade do produto. Neste artigo, são resumidos os problemas comuns que afetam a estabilidade dos medicamentos biológicos no processo de produção e apresentadas as soluções correspondentes.

 

01 Processo de preparação de medicamento biológico

O processo de preparação de medicamentos biológicos é muito complicado. Da biossíntese até o empacotamento final em preparações clínicas, geralmente é necessário passar por várias etapas de produção, armazenamento e transporte, incluindo biossíntese (como fermentação microbiana/cultura celular), purificação de estoque, refino (como purificação cromatográfica, remoção de vírus) e preparação processo (como configuração de preparação, filtração asséptica, enchimento, liofilização e inspeção de lâmpadas). Tomando como exemplo os medicamentos biológicos de anticorpos mais populares, um procedimento de produção típico inclui as seguintes etapas: Primeiro, a linhagem celular é fundida e gradualmente expandida em um ambiente de crescimento razoável para eventualmente atender às necessidades de produção.

 

In the cell culture process, the environment of biologic medicines including cells, various proteolytic enzymes, nutrients and dissolved oxygen, etc., usually need to be maintained at a relatively high temperature (>30 graus) e condições de pH neutro por maior ou igual a 10 dias até a síntese e secreção protéica suficiente para o extracelular até o momento. Após a síntese do medicamento biológico, o resíduo celular insolúvel é removido por centrifugação ou filtração e, em seguida, o sobrenadante contendo o medicamento biológico é purificado por diversas colunas cromatográficas, como cromatografia de proteína de afinidade A (cromalografia de proteína A), cromatografia de troca catiônica e troca aniônica. cromatografia, e o vírus é removido e inativado.

Após a purificação, os produtos biológicos são substituídos no tampão apropriado por ultrafiltração ou percolação e armazenados na substância medicamentosa ou na forma de volume final quando adicionados aos componentes finais da preparação. O produto acabado é obtido através do enchimento em diferentes materiais de embalagem interna (fechamento do recipiente), ou posteriormente preparado em pó liofilizado por tratamento de liofilização. Ao longo do processo de produção, as proteínas passam por uma variedade de fatores destrutivos, como baixo pH, alto teor de sal, congelamento-descongelamento, luz, oscilações, cisalhamento e diversas superfícies (hidrofóbicas), que podem causar alterações estruturais ou degradação da proteína, desse modo afetando a qualidade do medicamento biológico, e cada etapa pode ser otimizada para evitar ou reduzir a degradação resultante.

 

02 Degradação e controle de medicamentos biológicos durante fermentação microbiana/cultura celular

O processo de fermentação microbiana/cultura celular pode afetar a estabilidade dos medicamentos proteicos expressos por ele, mas há poucos relatos sobre a estabilidade de medicamentos biológicos no processo de fermentação microbiana/cultura celular, ou esta questão não recebeu atenção suficiente. A principal razão para este fenômeno pode ser que no processo de fermentação microbiana da cultura de células L, mais atenção é dada às condições apropriadas para o crescimento microbiano/celular e à quantidade de expressão, e alguns produtos de degradação podem ser removidos por purificação posterior, ou o a perda de proteínas causada pela degradação é considerada causada pela expressão proteica inadequada.

 

De acordo com o princípio QbD de desenvolvimento de medicamentos biológicos e as diretrizes relevantes, como a FDA, as impurezas relacionadas ao produto são melhor suprimidas na linha de frente da produção, seguidas pela purificação e outros processos para remoção. Na ausência de um método de remoção eficaz, é necessário demonstrar que a impureza não afecta significativamente a segurança e eficácia do medicamento, mas isto implicará muita investigação adicional, e há o risco de algumas incertezas devido a má qualidade. estudos direcionados. Portanto, a estratégia preferida é considerar a inibição destas degradações na fonte.

Existem muitos fatores que causam degradação de proteínas durante a fermentação microbiana/cultura celular, o primeiro são fatores ambientais, como alta temperatura, pH neutro, oxigênio dissolvido, força de íons salinos, etc. temperatura (como 2 a 8 graus) e, como acontece com a maioria das reações químicas, quanto mais alta a temperatura, mais rápida é a degradação da proteína. Em pH neutro, muitas proteínas, incluindo anticorpos monoclonais, são mais propensas à agregação e desamidação. Concentrações mais baixas de oxigênio dissolvido podem resultar em emparelhamento incompleto da ligação dissulfeto de proteína.

 

Além disso, os componentes do meio, como íons metálicos (como íons de cobre), aminoácidos (como cisteína), etc., também afetarão a qualidade dos medicamentos biológicos, especialmente a formação e troca de ligações dissulfeto. Condições otimizadas de cultura celular podem melhorar a estabilidade da proteína, mas qualquer processo deve ser eficaz e operável. Uma vez que as condições de expressão de muitas proteínas podem entrar em conflito com a estabilidade das proteínas, as alterações nas condições de fermentação microbiana/cultura celular, em particular, podem afetar os níveis de expressão das proteínas alvo, o crescimento celular, as impurezas relacionadas com o processo e os níveis de glicosilação. Neste momento, é necessário realizar uma consideração e otimização abrangentes.

 

03 Degradação e controle de agentes bioquímicos durante purificação e desbacterialização/desviralização

3.1 Purificação

The purification process is usually used to remove impurities and improve the purity of the medicine, but the conditions of some purification processes are relatively intense and the protein may be degraded. For example, protein A affinity chromatography used to purify monoclonal antibodies usually requires elution under acidic conditions (such as pH 3 to 4), however, some monoclonal antibodies are sensitive to acid, resulting in reduced or lost biologic activity. For example, the anti-CD52 monoclonal antibody alemtu-zumab (Campath) aggregated in >25% após purificação por cromatografia em proteína A. Para estas proteínas sensíveis a ácidos, o tempo de eluição precisa ser minimizado, e a eluição deve ser neutralizada a tempo após a eluição, ou eluição a temperaturas mais baixas. Além disso, o uso de sistemas tampão otimizados (como a adição de arginina) pode inibir significativamente a geração de agregação e melhorar a recuperação de anticorpos.

 

Na cromatografia de troca iônica, muitas vezes é necessário usar uma concentração mais alta de sais (como cloreto de sódio e acetato de sódio) e ajustar o pH da solução para ser adequada para cromatografia de troca aniônica ou catiônica, garantindo ao mesmo tempo que essas condições não não afeta a qualidade da proteína. Alguns anticorpos monoclonais são mais sensíveis ao alto teor de sal e tendem a formar agregados proteicos, como opalescência e partículas. Descobrimos que a eluição com histidina como tampão em vez de alto teor de sal poderia efetivamente inibir tais reações de agregação (dados não publicados).

Na cromatografia de troca hidrofóbica, as proteínas são separadas pela afinidade entre o grupo hidrofóbico e a fase móvel e são facilmente adsorvidas na superfície hidrofóbica para desnaturar. No entanto, é muito mais suave que a cromatografia de fase reversa, que requer a eluição de proteínas utilizando solventes orgânicos. O método de adição de arginina à solução amostral ou fase móvel também pode ser utilizado para melhorar a recuperação de proteína.

 

3.2 Esterilização/remoção de vírus

Como os medicamentos biológicos precisam ser administrados por via injetável, a esterilização e a eliminação viral também são processos necessários para os produtos biofarmacêuticos, incluindo principalmente a remoção física e a inativação química. A remoção física é a separação de bactérias ou vírus de medicamentos biológicos por meios físicos, os principais métodos são filtração/nanofiltração por membrana e cromatografia. A inativação química é a inativação de bactérias ou vírus por métodos químicos, incluindo principalmente o uso de surfactantes, aquecimento, tratamento com ácido e tratamento com raios UV/Y.

Sterilization by heat treatment means that the solution is heated to 60 ℃ for 10 h. When sterilizing by heat treatment, it is necessary to pay attention to whether the target protein can withstand the conditions. If the melting temperature (Tm) of human blood albumin is close to 60 ℃, it is generally necessary to add some protective agents, such as sodium caprylate and acetyltryptophan, to raise the Tm to >70 graus antes da esterilização por tratamento térmico. Ao mesmo tempo, deve-se prestar atenção ao impacto de algumas proteínas diversas, especialmente vestígios de proteínas diversas com baixas temperaturas de fusão, e as partículas formadas após a degradação dessas impurezas se tornarão locais de nucleação para agregação de proteínas, acelerando a agregação de proteínas alvo. Se a solução contiver sacarose, deve-se considerar também que a sacarose é propensa à hidrólise para formar glicose e frutose sob condições de alta temperatura, e esses dois açúcares reduzidos terão uma reação de Maillard com o grupo amino livre das proteínas, resultando na degradação de medicamentos biológicos.

Para esterilizar por radiação, é necessário prestar atenção à degradação química e física das proteínas causada pelos radicais livres, e geralmente é necessário adicionar alguns eliminadores de radicais livres para proteger as proteínas.

 

3.3 Congelamento-Descongelamento

O congelamento-descongelamento é um processo necessário na produção de medicamentos biológicos, como o processo de espera nas diferentes etapas do processo de produção, ou a mudança de local/transferência, e também é um método comum para armazenamento a longo prazo da solução estoque . Além disso, o congelamento e descongelamento acidental também pode ser causado quando o produto acabado é transportado ou o paciente o utiliza em casa. Algumas proteínas são muito sensíveis ao congelamento-descongelamento, especialmente na ausência de agentes protetores adequados, o que pode facilmente causar a inativação proteica. Portanto, o experimento de congelamento e descongelamento também é uma parte essencial da triagem de prescrição de formulações.

Os mecanismos de destruição por congelamento-descongelamento de proteínas são os seguintes: Primeiro, a superfície da água gelada formada durante o congelamento é uma causa importante da desnaturação das proteínas, e as proteínas tendem a ser adsorvidas a essas superfícies para desnaturação e agregação; Em segundo lugar, depois que uma grande quantidade de água se transforma em gelo durante o processo de congelamento, a concentração do soluto restante e da própria proteína aumentará acentuadamente, e quanto maior a concentração da proteína, maiores serão as chances de ocorrer colisão intermolecular e mais grave será a formação de agregação.

 

De acordo com o mecanismo de reação de degradação protéica, existem diferentes maneiras de inibir a degradação protéica causada pelo congelamento-descongelamento. Por exemplo, o oitavo agente da água gelada (como polissorbato 20, polissorbato 80) para inibir a degradação causada pela superfície da água gelada. A estabilidade termodinâmica (mantendo a proteína no seu estado natural) é aumentada ajustando o pH e a força iónica da solução e adicionando excipientes/protetores.

Para armazenamento a longo prazo de estoque de medicamentos biológicos, geralmente é necessário manter a proteína abaixo da temperatura de transição vítrea (T') do concentrado máximo congelado para garantir motilidade muito baixa (estabilidade cinética). Por exemplo, uma solução proteica contendo sacarose como agente protetor, como seu T' é de cerca de -30 grau, ela precisa ser mantida a uma temperatura de -40 grau ou até mais baixa.

 

A taxa de congelamento e descongelamento também afeta a estabilidade dos medicamentos biológicos. Se o congelamento for muito lento, a proteína será degradada mais facilmente em um estado de maior concentração por muito tempo. Pelo contrário, sob condições muito rápidas (como -80 grau), uma grande quantidade de água gelada na superfície pode ser formada, o que também causa degradação devido à superfície. A taxa de fusão também é muito importante, com a fusão lenta (por exemplo, 4 graus) causando danos adicionais pela recristalização da água que derreteu na superfície da água gelada. Portanto, no processo de produção, geralmente é recomendado derreter produtos congelados a uma velocidade mais rápida possível, como usar água corrente para acelerar o derretimento.

Além disso, durante o processo de congelamento, alguns solutos cristalizarão devido à formação de gelo e à redução da solubilidade. O mais típico é o tampão fosfato de sódio, em comparação com o dihidrogenofosfato de sódio, a solubilidade do dihidrogenofosfato de sódio é muito sensível à temperatura, em condições de baixa temperatura será a primeira precipitação, resultando em uma diminuição do pH da solução até 3 a 4 unidades, neste momento a proteína sensível ao ácido está sujeita à degradação. Algumas proteínas com estrutura de múltiplas subunidades, como a aponeocarzinostatina e a nuclease estafilocócica, apresentam desnaturação a baixa temperatura devido à diminuição da ação hidrofóbica das subunidades de ligação com a diminuição da temperatura.

 

3.4 Filtração/ultrafiltração

Existem três tipos principais de filtração por membrana para soluções proteicas, nomeadamente filtração estéril, nanofiltração e ultrafiltração/percolação. A filtração bactericida é utilizada principalmente para remover partículas insolúveis e bactérias, geralmente utilizada antes do envase do produto final; A nanofiltração é usada principalmente para remover vírus; A ultrafiltração/percolação é usada principalmente para substituir a amostra purificada no tampão da preparação final e concentrá-la, evitando a adição direta de álcali forte ou ácido forte à solução proteica para ajustar o pH da solução, e a adição de outros excipientes sólidos podem causar liberação local de calor e afetar a estabilidade da proteína.

No entanto, a própria filtração por membrana terá alguns efeitos sobre as proteínas, e a interação entre proteínas e membranas de filtração pode reduzir a concentração de proteínas na solução estoque e desnaturar as proteínas, o que tem um impacto mais significativo em medicamentos com baixa concentração de proteínas. Geralmente, a interação entre proteína e membrana de filtro, e entre proteína e proteína pode ser reduzida pela adição de surfactantes. Além disso, alguns filtros de má qualidade libertarão algumas partículas e tornar-se-ão pontos de nucleação para agregação de proteínas, acelerando a agregação de proteínas. Selecionar uma membrana de filtro de alta qualidade é fundamental.

 

O efeito Donnan também precisa ser considerado no processo de ultrafiltração. O efeito Donnan significa que durante o processo de filtração por membrana, o polímero (como macromoléculas de proteína) fica preso na membrana, e o eletrólito com carga oposta na solução se reúne mais ao redor do polímero devido à atração mútua de carga, de modo que o a membrana de filtração não pode ser completamente permeada durante o processo de ultrafiltração, resultando em um aumento na concentração. Os anticorpos convencionais são carregados positivamente no ultrafiltrado, de modo que o eletrólito aniônico será enriquecido com o anticorpo e a concentração aumentará.

Geralmente, quanto menor a concentração inicial do tampão e maior a concentração de proteína após a ultrafiltração, mais óbvio será o efeito Daunan e mais significativo será o impacto no pH do tampão. Se o tampão contiver histidina, o valor do pH aumentará quando a ultrafiltração concentrar o medicamento anticorpo, e até mesmo o valor do pH da preparação excederá o padrão de controle de qualidade e tornará o produto não qualificado.

 

04 Degradação e controle de medicamentos biológicos no processo de preparação do produto acabado

4.1 Configuração e Mixagem

No processo de produção, devido ao grande tamanho dos medicamentos biológicos envolvidos, a configuração da preparação e as operações de mistura tornam-se muito importantes, como a concentração local de proteína ou excipiente é muito alta, ou a alteração do pH da solução e da força iônica pode levar à desnaturação da proteína ou precipitação. O tipo, tamanho, velocidade de mistura e tempo do agitador mecânico durante a produção podem afetar a estabilidade do medicamento biológico, por exemplo, a taxa de mistura é muito alta, resultando em agregação acelerada de proteínas. Portanto, é necessário otimizar ao máximo estes parâmetros sob a premissa de conseguir uma mistura uniforme.

 

4.2 Preenchimento

Os medicamentos biológicos são propensos à desnaturação e agregação durante o processo de enchimento, principalmente devido a forças mecânicas, como forças de cisalhamento geradas pelo processo de bombeamento e degradação causada por alguns precipitados. Foi relatado que o aço inoxidável da bomba de pistão precipitará algumas nanopartículas e se tornará pontos de nucleação para agregação de anticorpos. As pequenas bolhas geradas durante o processo de enchimento podem desnaturar a proteína na superfície gás-líquido, e as pequenas bolhas produzirão radicais livres e/ou mudanças locais de calor quando quebradas, o que pode causar desnaturação da proteína.

 

4.3 Liofilização

Os medicamentos biológicos tendem a usar formulações líquidas porque as formulações líquidas apresentam vantagens significativas sobre as formulações liofilizadas do ponto de vista do custo, da simplicidade do processo e da conveniência do paciente. Contudo, algumas proteínas são muito instáveis ​​em soluções aquosas, e se não for alcançada estabilidade suficiente após a otimização da preparação, então o uso de preparações liofilizadas deve ser considerado. O processo de liofilização formará muitos fatores destrutivos, o primeiro são os fatores destrutivos no processo de congelamento, que foram detalhados anteriormente.

Além disso, as proteínas também podem encontrar factores de degradação em condições secas. Por exemplo, a camada de hidratação na superfície das proteínas é muito importante para a estabilidade das proteínas. Hageman propôs que a superfície das proteínas contém cerca de 7% de água, o que é muito importante para manter a estrutura das proteínas, e o teor de água após a liofilização é geralmente entre 1% e 2%, portanto, outras substâncias são necessárias para substituir o papel da água. durante a desidratação. Portanto, é muito importante escolher a prescrição e o processo de liofilização corretos. Acredita-se geralmente que dissacarídeos como sacarose e trealose podem desempenhar um papel relativamente eficaz como doadores de ligações de hidrogênio, enquanto os compostos poliméricos não podem desempenhar efetivamente o papel de substitutos da água devido ao efeito estérico.

 

Além disso, sob a premissa de controlar o teor de água liofilizada (como 1% a 2%), a sacarose e a trealose podem formar um pó amorfo com alta T, de modo que todo o sistema possa ser mantido em estado sólido e inibir a degradação física e química durante o armazenamento a longo prazo. No entanto, para medicamentos biológicos polipeptídicos (como o glucagon), por não terem uma estrutura de alto nível relativamente fixa, os açúcares poliméricos, como o hidroxietilamido, que não podem desempenhar um papel de ligação de hidrogênio, também podem desempenhar um alto efeito protetor, como os açúcares das algas marinhas. Recentemente, foi relatado que o uso de aminoácidos como um novo medicamento biológico protetores de liofilização, especialmente a arginina, pode ser usado sozinho ou misturado com sacarose de forma muito eficaz para proteger a estabilidade das proteínas sob condições de congelamento e liofilização.

 

05 Degradação e controle de medicamentos biológicos durante armazenamento, transporte e uso

No processo de armazenamento, transporte e uso, as proteínas também sofrerão diversas condições de degradação, como mudanças de temperatura de curto prazo durante o armazenamento e transporte, oscilações de transporte ou danos leves durante o transporte e uso, o que pode ter um impacto maior na qualidade da proteína. . Para produtos biofarmacêuticos e vacinas, o transporte da cadeia de frio é um factor chave para garantir a qualidade do produto. Nos últimos anos, ocorreram vários incidentes de segurança de vacinas na China, como o caso da vacina de Shanxi em 2010 e o caso da vacina ilegal de Shandong em 2016. Todos estes casos envolveram armazenamento e transporte inadequados de vacinas e os potenciais riscos de segurança de medicamentos causados ​​por têm despertado grande preocupação em toda a sociedade. Portanto, fortalecer a gestão e o controle no processo de armazenamento, transporte e utilização é um elo importante para garantir a aplicação segura de medicamentos biológicos.

 

06 Conclusão

Os medicamentos biológicos são moléculas altamente frágeis e a qualidade dos seus produtos está intimamente relacionada ao processo de produção. No processo de produção, diversas degradações químicas e físicas são fáceis de ocorrer, especialmente a degradação física de macromoléculas de medicamentos biológicos, que pode ocorrer sob diversas condições físicas ou mecânicas, portanto a experiência de medicamentos de pequenas moléculas não pode ser aplicada diretamente aos medicamentos biológicos.

Condições extremas devem ser evitadas no processo de produção, como misturar a solução de medicamento biológico com um misturador com taxa de agitação muito alta, usar diretamente ácidos ou álcalis fortes para ajustar o pH da solução, ou adicionar diretamente excipientes sólidos à solução proteica para dissolver. Embora possa não causar efeitos detectáveis ​​a curto prazo, pode ter afectado a estrutura fina normal local do medicamento biológico, e estas alterações estruturais serão amplificadas durante o armazenamento a longo prazo, afectando em última análise a qualidade do produto.

Se necessário, a avaliação comparativa de diferentes processos de produção ou protetores pode ser acelerada através da utilização de testes de estabilidade de degradação acelerada e forçada no estoque ou no produto acabado. Deve ser dada especial atenção a estes produtos de degradação durante a purificação e o enchimento, uma vez que permanecerão no produto acabado e eventualmente serão utilizados em pacientes, levantando questões de segurança, eficácia e imunogenicidade.

De certa forma, o processo de produção de produtos biofarmacêuticos determina a sua qualidade, o que requer a análise do mecanismo de degradação destas moléculas e a inibição da sua possível degradação ao longo do processo de produção para garantir que o produto final possa ser aplicado de forma segura e eficaz aos pacientes.

 

Sobre Guidling

A Guidling Technology é uma empresa nacional de alta tecnologia com foco em produtos biofarmacêuticos, cultura celular, purificação e concentração de biomedicina, diagnóstico e fluidos industriais. Desenvolvemos com sucesso dispositivos de filtro centrífugo, cassetes de ultrafiltração e microfiltração, filtro de vírus, sistema TFF, filtro de profundidade, fibra oca, etc. Nossas membranas e filtros de membrana são amplamente utilizados em concentração, extração e separação de pré-filtração, microfiltração, ultrafiltração e nanofiltração. Nossas diversas linhas de produtos, desde filtração laboratorial pequena e descartável até sistemas de filtração de produção, testes de esterilidade, fermentação, cultura celular e muito mais, atendem às necessidades de testes e produção. A Guidling Technology está ansiosa para cooperar com você!