Estudo de validação sobre a vida útil de limpeza de cassetes de ultrafiltração
Estudo de validação sobre a vida útil de limpeza de cassetes de ultrafiltração
"Limpeza de validação vitalícia de cassetes de ultrafiltração (UF)" é uma área de foco principal e atividade de validação na fabricação biofarmacêutica. Seu objetivo principal é determinar se o cassete pode manter o desempenho esperado e os requisitos de qualidade do produto após vários ciclos de uso e limpeza.
Para validação de limpeza e validação vitalícia de cassetes de ultrafiltração, tanto a FDA dos EUA quanto a Administração Nacional de Produtos Médicos da China (NMPA) têm requisitos regulatórios rigorosos. As agências reguladoras de diferentes países fornecem expectativas claras de conformidade em relação aos estudos de vida útil dos cassetes (incluindo a vida útil de limpeza e a vida útil operacional). Embora a redação possa diferir entre as autoridades reguladoras de BPF em todo o mundo, suas preocupações são altamente consistentes-enfocando se o uso repetido de equipamentos representa algum risco potencial à qualidade do produto.
A limpeza dos cassetes de ultrafiltração visa estabelecer um processo reproduzível e robusto. Sua importância reside na remoção de contaminantes e na prevenção da contaminação-cruzada, na manutenção do fluxo e do rendimento e na prevenção da contaminação microbiológica. Através destas medidas, a limpeza do cassete ajuda a garantir a qualidade do produto e o desempenho do processo, ao mesmo tempo que maximiza a vida útil do cassete.
Para realizar uma limpeza eficaz do cassete, uma abordagem sistemática-de quatro etapas deve ser seguida:
Desenvolva um método de limpeza cientificamente sólido.
Estabeleça um protocolo de limpeza detalhado e um procedimento operacional padronizado com base no método.
Verifique a viabilidade e reprodutibilidade do protocolo e procedimento através de atividades de validação.
Implemente continuamente o protocolo validado na produção, enquanto monitora e avalia parâmetros críticos para garantir que o processo de limpeza permaneça sob controle.
O processo de limpeza padrão para cassetes TFF pode ser resumido como:
enxágue tampão → enxágue com água → tratamento com agente de limpeza → enxágue com água.
Na limpeza de equipamentos de bioprocessos, os agentes de limpeza mais comumente usados incluem hidróxido de sódio (NaOH), hipoclorito de sódio (NaClO) e ácidos (como ácido fosfórico, ácido nítrico e ácido clorídrico).
O hidróxido de sódio (NaOH) a 0,1–0,5 N, 30–50 graus, por 30–60 minutos, hidrolisa efetivamente proteínas e saponifica lipídios, mas é menos eficaz em polissacarídeos e restos celulares. Sua eficácia de limpeza pode ser facilmente verificada monitorando o pH.
Hipoclorito de sódio (NaClO) em pH 9–10, cloro livre 250–500 ppm ou 0,1 N, 30–50 graus, pelo mesmo período, pode oxidar quase todos os compostos orgânicos e detritos celulares. A eficácia da limpeza pode ser verificada utilizando ensaios colorimétricos ou métodos semelhantes.
Os limpadores ácidos a 0,1 N, 30–50 graus, por 30–60 minutos, são usados principalmente para hidrolisar ácidos nucléicos e dissolver sais inorgânicos. Os resíduos biológicos devem ser removidos antes da limpeza ácida. A sua eficácia também pode ser convenientemente verificada através da medição do pH.
De acordo com os requisitos de avaliação de limpeza pós{0}}uso, a permeabilidade normalizada à água (NWP) da membrana ou sistema deve ser comparada antes e depois do uso. Se o NWP após o uso diminuir em mais de20%em comparação com o NWP inicial (ou seja, a recuperação está abaixo80%, enquanto a meta deve sersuperior a 90%), limpeza adicional deve ser considerada. As medidas podem incluir aumentar a concentração do-agente de limpeza, prolongar a duração da limpeza, aumentar a temperatura de limpeza ou substituir a solução de limpeza.
Após a limpeza, as amostras devem ser coletadas dos lados do retentado e do permeado e testadas quanto a vários parâmetros, incluindocarbono orgânico total (TOC), endotoxina, limites microbianos, proteína total, resíduos de produtos (ELISA), Análise HPLC, assim comocondutividadeepH. Esses testes fornecem uma avaliação abrangente da eficácia da limpeza e do status do sistema. O TOC e o NWP estão entre as ferramentas mais eficazes para avaliar o desempenho da limpeza.
Exemplo de parâmetros de monitoramento e critérios de aceitação para validação de limpeza de cassete TFF e avaliação de eficácia de limpeza de rotina
Para atender aos requisitos regulatórios e garantir o desempenho estável dos cassetes TFF em processos reais, as empresas devem estabelecer um sistema de documentação adequado e desenvolver um plano de validação vitalício cientificamente sólido e executável.
Sistema de Documentação:
Protocolo de estudo vitalício em cassete:Inclui desenho do estudo, número máximo de utilizações e critérios de avaliação relacionados.
Limpeza-de registros de simulação de ciclo:Dados reais de fluxo e desempenho coletados de ciclos de limpeza repetidos.
Relatório de validação de limpeza:Resultados de TOC, condutividade, agentes de limpeza residuais e outros testes relevantes.
Relatório de estudo de compatibilidade de materiais:Estabilidade dos materiais do cassete sob condições como exposição a NaOH, temperaturas elevadas, etc.
Registro de uso:Registros rastreáveis de uso de cassetes, incluindo o número de ciclos.
Critérios de aposentadoria:Limites de desempenho claramente definidos nos quais o cassete deve ser desativado.
Plano de validação vitalícia:
Defina o número máximo de ciclos de uso, normalmente determinado com base em requisitos de processo ou recomendações de fornecedores e apoiado por estimativas conservadoras e dados de validação adequados.
Especifique o processo de limpeza, incluindo o tipo e concentração de agentes de limpeza, temperatura e duração da limpeza, sequência de limpeza e etapas de enxágue, bem como o intervalo entre os ciclos de limpeza.
Estabeleça parâmetros-chave de monitoramento de desempenho, como permeabilidade normalizada à água (NWP), taxa de retenção de proteínas, pressão transmembrana (TMP), testes de integridade e resíduos microbianos/endotoxinas.
Avalie continuamente a compatibilidade química, monitorando o material do cassete em busca de sinais de degradação. Técnicas como FTIR ou SEM podem ser usadas para avaliar alterações de materiais, juntamente com avaliação de extraíveis e lixiviáveis, quando apropriado.
Validar resíduos, incluindo testes de pH, condutividade e carbono orgânico total (TOC) no enxágue final para garantir a remoção completa dos agentes de limpeza, bem como a realização de testes microbianos e de endotoxinas.
Indicadores-chave para validação da vida útil do cassete de ultrafiltração:
